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体内生成 CAR-T vs 常规 CAR-T
人阅读 发布时间：2022-10-26 09:22
2022年已经接近尾声，不知道大家是否还记得，在2022年年初的时候，细胞治疗领域报道了一个重大的研究进展，Science期刊发表了宾夕法尼亚大学科学家新的研究结果，通过脂质纳米颗粒（LNP）包裹表达FAP CAR的mRNA经CD5抗体介导靶向递送至T细胞，直接在心衰小鼠模型体内生成CAR-T细胞并达到治疗效果。
Rurik et al., Science 375, 91–96 (2022) 7 January 2022
这一重大消息在行业内疯狂转发报道，该研究的“爆点”在于省去了传统CAR-T生产工艺中在体外对T细胞的分选、激活、基因修饰并扩增的步骤，从而大大缩减了CAR-T细胞在制备过程中的成本。
同时，行业专家也提出了对该疗法的疑虑，这种通过LNP递送mRNA在体内生成CAR-T的技术是否会彻底颠覆传统的CAR-T治疗方案？但不少专家却认为，至少在短时间内，这种方法还是无法取代现有的传统CAR-T制备方案，原因有以下几点：
目前CAR-T技术历经十余年，已经发展到第四代CAR，每一代结构都在各个细节进行了改进和突破，使CAR-T往更精准、更有效、更持久的方向发展。
标准的CAR-T生产流程包括以下三个步骤：
CAR-T细胞的回输量根据患者情况而定，一般在1x10^5 – 1x10^7 CAR-T细胞/公斤患者体重。而通过基因修饰后培养扩增的T细胞中，CAR-T细胞占比约30-40%左右，针对一个80KG的患者，则需要回输8x10^6-8x10^8 CAR-T细胞，按照40%的CAR-T细胞占比来计算，回输的总T细胞数量将在2.67x10^7-2.67x10^9。足够的CAR-T细胞扩增数量对最终的治疗有着至关重要的影响，因此对T细胞的激活也就非常重要了。
过早或者过强的激活，会让CAR-T细胞过早耗竭，不足的激活CAR-T细胞又达不到理想的扩增效果。
目前临床CAR-T生产中所用到的T细胞激活剂大致可分为两种，暨可溶性和非可溶性，原理都是通过对T细胞CD3和CD28这两个信号通路进行刺激，从而达到细胞活化效果。
但无论可溶性激活剂还是非可溶性，在其对T细胞进行刺激一定天数后都需要被清除，实验数据显示，T细胞激活剂长时间存在对细胞后期的增殖和细胞活性有负面的影响。
非可溶性的T细胞激活剂常为偶联CD3和CD28抗体的大磁珠，在对T细胞刺激3-6天过后会自动脱落，这时候需要使用特殊的设备对其进行去除。
而作为可溶性的T细胞激活剂的代表产品，美天旎MACS GMP T cell TransAct™在保证T细胞激活效率的前提下，还具备以下优势：
CliniMACS GMP T Cell TransAct
使用激活并扩增的T细胞上清液刺激的CD69+T细胞和CD25+CD69+T细胞
对T细胞刺激24、48和72小时后，使用CliniMACS Prodigy的集成显微镜观察细胞扩增情况
无论是前期的研究摸索还是之后的满足GMP要求的临床生产，作为一个完整方案的提供者，美天旎均能提供相应的产品。
更多详情请登录美天旎官网或直接联系当地美天旎销售人员
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Rurik et al., Science 375, 91–96 (2022) 7 January 2022
这一重大消息在行业内疯狂转发报道，该研究的“爆点”在于省去了传统CAR-T生产工艺中在体外对T细胞的分选、激活、基因修饰并扩增的步骤，从而大大缩减了CAR-T细胞在制备过程中的成本。
同时，行业专家也提出了对该疗法的疑虑，这种通过LNP递送mRNA在体内生成CAR-T的技术是否会彻底颠覆传统的CAR-T治疗方案？但不少专家却认为，至少在短时间内，这种方法还是无法取代现有的传统CAR-T制备方案，原因有以下几点：
- 通过LNP传递mRNA在体内生成CAR-T治疗疾病还处在早期的动物模型试验阶段，动物模型和人体的环境很可能天差地别，要用于临床还需要很长一段时间进行验证。
- 传统的CAR-T治疗主要是针对肿瘤，尤其是血液瘤。而此次小鼠模型试验是针对引起小鼠心衰的活性纤维细胞。
- 通过mRNA转染的T细胞在宿主体内存活时间短，在治疗一周后，研究人员发现小鼠体内已经没有抗纤维化的CAR-T细胞存在。这种非“持久性“对于抗纤维化的治疗是优势，但是对于肿瘤的治疗却可能成为一个短板。
目前CAR-T技术历经十余年，已经发展到第四代CAR，每一代结构都在各个细节进行了改进和突破，使CAR-T往更精准、更有效、更持久的方向发展。
标准的CAR-T生产流程包括以下三个步骤：
- 分离：从患者外周血中分离纯化出自身T细胞
- 修饰：激活T细胞后，利用基因工具（如慢病毒）将能特异识别肿瘤细胞的CAR转入T细胞中
- 扩增：体外培养CAR-T细胞以达到患者回输细胞数量要求
CAR-T细胞的回输量根据患者情况而定，一般在1x10^5 – 1x10^7 CAR-T细胞/公斤患者体重。而通过基因修饰后培养扩增的T细胞中，CAR-T细胞占比约30-40%左右，针对一个80KG的患者，则需要回输8x10^6-8x10^8 CAR-T细胞，按照40%的CAR-T细胞占比来计算，回输的总T细胞数量将在2.67x10^7-2.67x10^9。足够的CAR-T细胞扩增数量对最终的治疗有着至关重要的影响，因此对T细胞的激活也就非常重要了。
过早或者过强的激活，会让CAR-T细胞过早耗竭，不足的激活CAR-T细胞又达不到理想的扩增效果。
目前临床CAR-T生产中所用到的T细胞激活剂大致可分为两种，暨可溶性和非可溶性，原理都是通过对T细胞CD3和CD28这两个信号通路进行刺激，从而达到细胞活化效果。
但无论可溶性激活剂还是非可溶性，在其对T细胞进行刺激一定天数后都需要被清除，实验数据显示，T细胞激活剂长时间存在对细胞后期的增殖和细胞活性有负面的影响。
非可溶性的T细胞激活剂常为偶联CD3和CD28抗体的大磁珠，在对T细胞刺激3-6天过后会自动脱落，这时候需要使用特殊的设备对其进行去除。
而作为可溶性的T细胞激活剂的代表产品，美天旎MACS GMP T cell TransAct™在保证T细胞激活效率的前提下，还具备以下优势：
CliniMACS GMP T Cell TransAct
1、MACS GMP T cell TransAct™成分为胶体聚合物纳米基质，加入到T细胞培养体系中呈悬浮形态，能更好的和T细胞接触，后期可生物降解。
2、不需要额外的磁珠去除（de-beading）步骤，过量的试剂只需要简单的离心清洗步骤即可完成，去除效果简单可靠。此步骤在CliniMACS Prodigy®上可实现全自动完成。
使用激活并扩增的T细胞上清液刺激的CD69+T细胞和CD25+CD69+T细胞
3、MACS GMP T Cell TransAct™为CliniMACS Prodigy®量身打造，与CliniMACS Prodigy® - TCT程序完美匹配，无需计算“磁珠”/细胞比率。
- 从外周血液样本中富集得到的CD4+/CD8+T细胞使用MACS GMP T Cell TransAct™激活后，于添加IL-7和IL-15的TexMACS GMP Medium中进行培养。整个过程在CliniMACS Prodigy系统中全自动完成。
对T细胞刺激24、48和72小时后，使用CliniMACS Prodigy的集成显微镜观察细胞扩增情况
- 无论在有无血清的培养条件下，临床规模的CAR-T细胞都能得到高效扩增。
4、MACS GMP T Cell TransAct™的制造和管控符合ISO 13485要求。它的设计遵循USP<1043>对辅料的建议。用于IND申报的Master File已被FDA存档。
5、中国美天旎生物技术公司已将MACS GMP T Cell TransAct™作为中国国内库存产品，以确保客户在CAR-T细胞生产中不受货期影响。
无论是前期的研究摸索还是之后的满足GMP要求的临床生产，作为一个完整方案的提供者，美天旎均能提供相应的产品。
更多详情请登录美天旎官网或直接联系当地美天旎销售人员
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