Nature | MouseMapper实现透明化整鼠的AI系统性分析

很多疾病并不是发生在某一个局部，而是在全身系统性地改变神经、免疫、代谢与组织结构。近期，Ali Ertürk教授团队在Nature发表题为“A deep-learning framework reveals whole-body perturbations at cell level”的重磅论文，提出了一套整合整鼠透明化、光片显微成像与深度学习分析的系统框架 MouseMapper，用于整鼠尺度的标准化、普适化系统性分析。

vDISCO透明化的正常（左）与肥胖（右）小鼠的外周神经三维重构。绿色：Uchl1-eGFP。红色：骨骼与器官，PI染色。蓝色：肌肉，自发荧光。

为何需要新工作流

很多人对整鼠透明化光片成像的印象停留在震撼的视觉效果，随着组织透明化技术的逐渐成熟，“炫酷视频”不再遥不可及。问题从“哪里能看到信号”，变成了“系统发生了哪些改变？这些改变之间有什么关系？”

真正的挑战来到成像之后：

• 如何处理 TB 级数据？
• 如何建立稳定、可重复的分析流程？
• 如何建立不同组织之间的空间关联？
• 如何由整鼠图像得到真正的生物学洞察？

在此前接受美天旎总部采访时，法国国家健康与医学研究院的Alain Chédotal 教授也特别提到：大样本透明化光片成像的瓶颈，正在从“成像”转向“数据分析”。

什么是MouseMapper

有别于传统图像分析，MouseMapper旨在建立神经-免疫-组织之间的空间关联，进而在全身尺度下系统性理解复杂疾病病理。

MouseMapper 包含三个核心 AI 模块：

• 神经模块：对长达数厘米的神经进行分割；
• 免疫模块：检测数千万个免疫细胞及其聚集状态；
• 组织模块：构建31种器官和组织（包括脂肪与肌肉）的空间映射图谱。

研究团队最终实现在整鼠尺度下以细胞级分辨率，对31个器官/组织、外周神经网络及免疫细胞群进行自动化三维分割与定量分析，并在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中验证了可行性与有效性。

MouseMapper工作流程，下游可衔接空间蛋白组

MouseMapper的AI模块与训练策略

MouseMapper方法学中一个值得关注的点，是没有从零开始训练模型，而是采用了基础模型+迁移学习+精准标注的策略。

之前的光片图像集分析，AI很大程度上停留在任务导向阶段，每换一种结构、染色、组织，都需要重新训练。基础模型的出现，让AI从“识别图像”逐步走向“理解结构”。

1. 神经模块：从“血管模型”迁移到“神经模型”

为了克服神经元等细长结构的图像分析挑战，研究团队巧妙地调用了3D血管预训练基础模型VesselFM，因为神经和血管都具有典型的分支拓扑结构。随后利用少量VR精准标注数据进行微调，实现整鼠神经网络的自动追踪与分割。这种训练策略不依赖于海量重新标注，对不同成像分辨率、不同荧光标记甚至不同物种具有高普适性。

2. 免疫模块：从“单细胞识别”走向“空间炎症分析”

基于同样的基础模型，利用精准标注的脂肪和肌肉组织Cd68-eGFP进行微调，扩展至对其他组织和标志物的应用，并在整鼠尺度下实现自动划分小、中、大三种Cd68+细胞簇，以量化不同器官的炎症水平。从回答“有没有炎症细胞”，提升至理解炎症在哪里聚集、是否形成特定微环境。

3. 组织模块：为整个生物体建立“空间坐标系”

组织模块则进一步完成了器官与组织映射。研究团队采用了多尺度策略，器官分割在降采样的图像上训练，高效学习整体形状并节省计算资源，而脂肪和肌肉分割在全分辨率数据上训练，因为这些组织的识别需要保留组织纹理差异，最终为神经和免疫变化建立31种器官与组织的“空间坐标系”。

MouseMapper深度学习模块的开发与训练

肥胖的隐形影响：感觉退化，炎症加剧

研究团队应用MouseMapper对肥胖模型进行了整鼠尺度的系统性分析，主要发现包括：

1. 神经系统退化与功能障碍

神经密度下降：虽然胖小鼠神经总体积增加，但考虑到体型增大，其全身神经密度显著下降，尤其在脂肪组织中神经生长跟不上组织扩张。

神经束变细：胖小鼠神经束平均半径减小，口径分布向更细的方向偏移。

特定感知受损：首次发现肥胖导致三叉神经的眶下分支结构退化，神经末梢数量减少，连接复杂性下降，胖小鼠出现胡须感知功能缺陷。

分子机制保守：对三叉神经节的空间蛋白组分析显示，轴突导向和细胞骨架调节通路发生异常，这种神经病变在肥胖人类样本中高度保守。

2. 全身炎症图谱重构

免疫细胞广泛浸润：Cd68−eGFP+细胞在全身（尤其是肝脏和内脏脂肪）显著增加。

细胞簇结构转变：从分散的小细胞簇向中大细胞簇转变，意味着更活跃的促炎状态。

血管周围免疫枢纽：在脂肪组织中，单核/巨噬细胞与 T 细胞、NK细胞及内皮细胞紧密接触，形成血管周围的免疫枢纽。

3. 器官宏观变化

组织模块精确量化了脂肪和肝脏体积的大幅增加，并首次发现肥胖导致总淋巴结质量增加。

总之，MouseMapper证明了肥胖不仅是代谢异常，更是涉及全身神经退行性变和炎症空间重组的系统性疾病。

整鼠神经分割揭示胖小鼠三叉眶下分支损伤

美天旎技术的深度赋能

MouseMapper的成功，建立在高质量图像采集与前沿AI算法的强强联合之上，美天旎UltraMicroscope Blaze™光片显微镜与MACSima™空间组平台为这项研究构筑了坚实的技术底座。

稳健优质的3D全景成像：UltraMicroscope Blaze的基石作用

任何强大的AI模型都依赖于高质量的训练数据集，这项研究的透明化整鼠成像全部由Ultramicroscope Blaze完成，1.1x物镜和4x物镜采集不同分辨率图像以满足不同分析需求。

• 1.1x物镜图像集（标准分辨率）：为整鼠尺度全景成像与细节呈现提供最佳平衡。主要用于采集训练神经模块和组织模块的VR标注数据，神经与免疫系统的宏观可视化及系统性定量评估，以及病变区域的初步筛选。
• 4x物镜图像集（高分辨率）：专门用于对1.1x物镜图像集难以辨别的细微结构，如细小的轴突分支或是孤立的单个免疫细胞，进行精准的结构分析与细胞计数。光速（LightSpeed）模式可将整鼠成像时间从近两周缩短至约20小时，但数据量增加不可避免，每只小鼠高达50TB。

空间微环境的多重成像验证：MACSima的无缝衔接

为进一步探究肥胖导致的Cd68+ 大细胞簇到底发生了什么，研究团队从宏观3D成像回归组织切片，使用MACSima及美天旎REAfinity™重组荧光抗体对内脏脂肪组织切片检测NK1.1、CD3、F4/80、MHC-II、CD31及CD138。MACSima的像素级空间原位多重检测数据直接证实：在胖小鼠中，单核/巨噬细胞经常与T细胞、NK细胞以及内皮细胞共定位，形成典型的血管周围免疫枢纽。

MACSima对免疫和内皮结构的像素级多重成像分析

原文链接

Kaltenecker, D., et al (2026) A deep-learning framework reveals whole-body perturbations at cell level. Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10535-2